Мои Конспекты
Главная | Обратная связь

...

Автомобили
Астрономия
Биология
География
Дом и сад
Другие языки
Другое
Информатика
История
Культура
Литература
Логика
Математика
Медицина
Металлургия
Механика
Образование
Охрана труда
Педагогика
Политика
Право
Психология
Религия
Риторика
Социология
Спорт
Строительство
Технология
Туризм
Физика
Философия
Финансы
Химия
Черчение
Экология
Экономика
Электроника

Когнитивные нарушения и дисфункция оси ренин–ангиотензин–альдостерон





Помощь в ✍️ написании работы
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Известно, что депрессивные нарушения часто сопровождаются повышенной активностью ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, как одного из важных компонентов общей системы реакции организма на стресс. В нашей книге мы описывали как сам этот факт, так и то, что ряд липофильных (хорошо проникающих в ЦНС) ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента (ИАПФ), таких, как периндоприл, рамиприл, способны оказывать антидепрессивное действие и потенцировать антидепрессанты [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Там же мы упоминали и о том, что таким же действием обладают и сартаны, антагонисты ангиотензиновых (АТ1) рецепторов.

Однако ещё более интересным представляется тот факт, что избыточная стимуляция AT1 ангиотензиновых и MR минералокортикоидных рецепторов мозга служит одной из причин когнитивных нарушений, и что ИАПФ и сартаны способны оказывать положительное воздействие на когнитивные функции больных, в том числе (это важно) нормотензивных больных, воздействие, не связанное с устранением гипертензивной энцефалопатии [Nade V. S. et al, 2015]. ИАПФ и сартаны способны ингибировать холинэстеразу и повышать уровень ацетилхолина в мозгу, а также повышают в нём содержание глютатиона, цинка и некоторых других компонентов антиоксидантной защиты и уменьшают оксидативный стресс, оказывая нейропротективное действие [Nade V. S. et al, 2015]. Этот факт некоторые эксперты, в частности А. Карвальо и его команда, считают настолько важным, что даже предлагают ИАПФ и/или антагонисты АТ1 рецепторов в качестве одного из важных средств достижения «когнитивной ремиссии» при депрессивных состояниях [Bortolato B. et al, 2016]. Более того, показано, что приём ИАПФ или антагонистов АТ1 рецепторов, по–видимому, способен профилактировать развитие возрастного ухудшения когнитивных функций и тормозить или предотвращать развитие болезни Альцгеймера [Zhuang S. et al, 2016]. Этими же авторами показано, что ИАПФ эффективнее антагонистов АТ1 рецепторов в этом отношении, и что эффективны только центрально действующие (хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) ИАПФ [Zhuang S. et al, 2016].

Прямое ингибирование ренина алискиреном также способно улучшать когнитивные функции [Uresin A. Y., Baran E., 2009]. При сравнении алискирена с рамиприлом и лосартаном по влиянию на когнитивные функции и производительность умственного труда, скорость психомоторных реакций у здоровых добровольцев, все три препарата проявили сопоставимую положительную ноотропную (прокогнитивную) активность [Arora E. et al, 2014]. А в опытах на мышах, подвергнутых воздействию хронического стресса (традиционная экспериментальная модель депрессии) было показано, что как алискирен, так и валсартан, наряду с антистрессовым и антидепрессивным действием, улучшают когнитивные функции грызунов и их способность выполнять задачки на сообразительность, и что оба препарата в сопоставимой степени препятствуют развитию когнитивных нарушений при экспериментальном стрессе и депрессии у грызунов [Anil Kumar K. V. et al, 2015]. А комбинация алискирена с валсартаном оказалась в этих отношениях эффективнее монотерапии любым из них [Anil Kumar K. V. et al, 2015]. Также алискирен оказался эффективен в предотвращении и снижении когнитивных нарушений в экспериментальной модели сосудистой депрессии и дисциркуляторной энцефалопатии, вызываемой хронической церебральной ишемией у грызунов [Dong Y. F. et al, 2011]. При этом алискирен эффективно уменьшал образование свободных радикалов и уровень оксидативного стресса в ЦНС [Dong Y. F. et al, 2011].

Протективное действие разных классов гипотензивных препаратов в отношении риска развития сосудистой деменции или гипертензивной энцефалопатии известно давно (интуитивно понятно, почему), однако в последние годы накапливается всё больше данных о том, что препараты, специфически воздействующие на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, в частности ИАПФ, антагонисты ангиотензиновых АТ1 рецепторов, а также обладающие способностью понижать секрецию ренина почками бета–блокаторы – могут обладать более широким спектром нейропротективного и прокогнитивного действия и профилактировать развитие не только сосудистой деменции (дисциркуляторной или гипертензивной энцефалопатии), но и когнитивных нарушений вообще, как таковых, и болезни Альцгеймера. При этом мета–анализ показывает, что по этому действию антагонисты AT1 рецепторов опережают ИАПФ, а ИАПФ эффективнее бета–блокаторов, в то время как эффективность диуретиков в этом плане минимальна и ограничена только профилактикой гипертензивной энцефалопатии [Levi Marpillat N. et al, 2013].

Прямой антагонист MR минералокортикоидных рецепторов спиронолактон также проявляет прокогнитивные свойства. Так, в частности, спиронолактон устраняет когнитивные нарушения, вызываемые скополамином и другими центральными холинолитиками [Smythe J. W. et al, 1997], уменьшает стресс–индуцированную гибель нейронов амигдалы и гиппокампа и вызванные стрессом изменения нейрональной пластичности [Vogel S. et al, 2015], уменьшает вызываемые кортизолом и альдостероном нарушения памяти [Schwabe L. et al, 2013]. В то же время эффекты спиронолактона на память и обучаемость, по–видимому, не столь однозначно положительны, как эффекты ИАПФ или антагонистов АТ1 рецепторов. Так, в некоторых исследованиях показано, что MR–рецепторы играют важную роль в процессах запоминания эмоционально значимой информации, особенно негативной, и что спиронолактон может нарушать память и ухудшать способность к выполнению задач, требующих быстрой психомоторной реакции, ориентировки в пространстве, селективного внимания [Otte C. et al, 2007]. Возможно, что одной из причин такого негативного влияния спиронолактона на когнитивные функции, отмеченного в данном исследовании, является его известная способность, действуя через механизм отрицательной обратной связи по MR–рецепторам, повышать секрецию кортикотропин–рилизинг–фактора (КРФ), АКТГ и кортизола и тем самым усиливать активацию CRF–1 рецепторов и глюкокортикоидных GR–рецепторов, которая, как известно, негативно влияет на когнитивные функции [Otte C. et al, 2007]. А возможно, что причиной такого негативного действия спиронолактона на параметры когнитивного функционирования является вызываемое им по механизму обратной связи через MR–рецепторы почек повышение секреции ренина, приводящее к повышению концентрации ангиотензина и к стимуляции AT1 рецепторов, или же его антиандрогенное действие [Otte C. et al, 2007].

С другой стороны, известно, что синтетический агонист MR–рецепторов флудрокортизон, по механизму отрицательной обратной связи через MR–рецепторы почек снижающий секрецию ренина и в конечном итоге уменьшающий активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и уровни ангиотензина и альдостерона в крови, также обладает прокогнитивными свойствами и улучшает когнитивное функционирование и у депрессивных больных, и у здоровых добровольцев [Hinkelmann K. et al, 2015]. Есть данные и о том, что флудрокортизон обладает антидепрессивными и антистрессовыми свойствами и способен потенцировать АД [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a); de Kloet E. R. et al, 2016]. Здесь же для нас представляет интерес его влияние на когнитивные функции. Флудрокортизон, действуя через MR–рецепторы гипоталамуса и гипофиза, также понижает секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, как у депрессивных больных, так и у здоровых добровольцев, что тоже может обуславливать прокогнитивные эффекты, наряду с общими антидепрессивными и антистрессовыми свойствами [Otte C. et al, 2015 (a)]. Интересно, что в одном исследовании показали, что флудрокортизон оказывает положительное воздействие на когнитивное функционирование у молодых больных, и отрицательное – у пожилых [Otte С. et al, 2015 (b)].

Суммируя всё изложенное в этом разделе, можно сказать, что уменьшение активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, достигаемое разными способами (при помощи блокады цепочки на любом уровне, начиная от влияния на звено секреции ренина почками через MR–рецепторы или бета–адренорецепторы, до влияния на звено ангиотензина через блокаду АПФ или непосредственно AT1 рецепторов или влияния на звено альдостерона напрямую через блокаду MR–рецепторов) выглядит перспективным методом уменьшения когнитивных нарушений при депрессиях, в том числе у нормотензивных больных.

 

Доверь свою работу ✍️ кандидату наук!
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой



Поиск по сайту:







©2015-2020 mykonspekts.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.