Когнитивные нарушения и дисфункция оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники

Давно известно, что кортизол оказывает негативное влияние на когнитивное функционирование, и что наблюдаемая при депрессивных состояниях гиперкортизолемия и гиперактивность оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники (ГГН) является одной из важных причин когнитивных нарушений при депрессиях [Howland R. H., 2013].

В свете этого неудивительно, что предпринимаются попытки улучшить когнитивное функционирование депрессивных больных при помощи антиглюкокортикоидной терапии. Так, в частности, показано, что антагонист глюкокортикоидных GR–рецепторов мифепристон обладает прокогнитивными свойствами и улучшает когнитивное функционирование больных с депрессиями, алкоголизмом [Donoghue K. et al, 2016]. Мифепристон улучшает когнитивную функцию и у ветеранов войн с посттравматическим стрессовым расстройством и депрессиями [Golier J. A. et al, 2016]. Лечение мифепристоном также оказывает тормозящее воздействие на нарастание возрастных когнитивных нарушений и на прогрессирование болезни Альцгеймера [Lenze E. J. et al, 2014], причём этот эффект особенно выражен у пожилых больных, одновременно страдающих тревожными расстройствами или депрессиями. Мифепристон улучшает когнитивное функционирование и у больных шизофренией, биполярным расстройством [Howland R. H., 2013].

Положительное действие на когнитивное функционирование зафиксировано не только у мифепристона, но и у других антиглюкокортикоидных агентов. Так, в частности, давно известно прокогнитивное действие прогестерона, являющегося не только предшественником кортизола в биосинтезе, но и важным эндогенным антиглюкокортикоидом и антиминералокортикоидом [Quinkler M., Diederich S., 2002]. Прокогнитивными свойствами обладает и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), другой важный эндогенный антиглюкокортикоид [Lehert P. et al, 2015]. Назначение экзогенного ДГЭА не только улучшает депрессивное состояние, но и уменьшает выраженность когнитивных нарушений при депрессиях, и способно тормозить нарастание возрастных когнитивных нарушений и прогрессирование болезни Альцгеймера [Lehert P. et al, 2015]. Показано, что степень тяжести депрессии и степень выраженности когнитивных нарушений при ней сильнее коррелирует не с общим уровнем гиперкортизолемии и гиперкортизолурии, а с изменениями в соотношениях кортизол/прогестерон и кортизол/ДГЭА [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2013]. Также выше уже писалось о том, что прокогнитивные свойства флудрокортизона частично связывают с его способностью, действуя через MR–рецепторы, по механизму отрицательной обратной связи угнетать активность оси ГГН и снижать выработку КРФ, АКТГ и кортизола [Otte C. et al, 2015 (a)].

Прокогнитивное действие оказывает и блокатор биосинтеза кортизола в надпочечниках – метирапон. Так, в частности, блокада биосинтеза кортизола при помощи метирапона устраняет вызываемые стрессом нарушения памяти [Atsak P. et al, 2016], способствует более быстрому восстановлению когнитивных функций в экспериментальной модели ишемического инсульта или гипоксии мозга [Baitharu I. et al, 2012], устраняет когнитивные нарушения, вызванные морфином или морфинной абстиненцией [Mesripour A et al, 2008].

Вместе с тем, действие глюкокортикоидов на когнитивные функции нелинейно и описывается колоколообразной кривой. Показано, что у пожилых больных с погранично низким, но находящимся в пределах нормы, уровнем кортизола в крови (субклиническим гипокортицизмом) назначение заместительной терапии гидрокортизоном приводит к улучшению когнитивных функций, и что чрезмерно сильная блокада метирапоном биосинтеза кортизола также вредна для когнитивного функционирования, а подбор оптимального баланса (метирапон + небольшая замещающая доза гидрокортизона) приводит к оптимизации когнитивного функционирования [Lupien S. J. et al, 2002]. Более адекватный подбор замещающей дозировки гидрокортизона, а также замещение минералокортикоидной функции флудрокортизоном при болезни Аддисона также весьма важны для сохранности когнитивной функции при ней [Lupien S. J. et al, 2002]. Поскольку атипичная депрессия сопровождается не повышением, а снижением активности оси ГГН [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012], а заместительная терапия малыми дозами глюкокортикоидов и минералокортикоидов в подобных случаях способствует уменьшению депрессии и преодолению резистентности [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)], то, вероятно, то же самое применимо и к когнитивному функционированию при атипичных и других гипокортизолемических депрессиях.

Поиск по сайту: